马峰教授研究团队近期发表《Stem Cell Reports》在线文章

近日，Stem Cell Reports在线刊登了我所马峰教授团队关于人类多潜能干细胞（hPSC）来源早期成体型红细胞独特发育过程的研究成果。这项工作由实验血液学国家重点实验室周家喜教授和日本京都大学iPS细胞研究与应用中心（CiRA）T.Nakahata教授联合署名发表。
第一作者毛斌博士经过大量研究，运用高效的hPSC与成体造血微环境基质细胞(AGM-S3)共培养向造血细胞诱导分化的体系，论证了在CD34⁺CD43⁺CD45⁺造血干祖细胞（HPSC）产生以前已有相当量的红细胞产生。通过观察特定的表型分子（CD34，GPA和CD36等）表达谱系，可以追踪这些早期红细胞的分化和成熟过程。研究证实了该实验体系诱导产生的早期红细胞既有成体造血特性（高表达β-globin）又兼有内皮细胞特性。
目前，众多科学家致力于将hPSC体外诱导分化产生血细胞以期广泛应用于临床。已有利用成体造血干细胞（如脐血CD34⁺细胞）体外诱导产生成熟红细胞并试用于活体的报道（MC Giarratana et al., 2011）。但由于来源限制、体外规模化扩增困难以及供者个体差异等原因，通过成体造血干细胞在体外扩增大规模制备标准化的红细胞产品而用于输血替代治疗仍是悬而未决的难题。
hPSC具有体外无限增殖、自我更新和多向分化潜能，有望作为潜在的体外产生红细胞的无限来源而开发应用研究。2008年马峰教授（F Ma et al., 2008, PNAS）和卢世江教授（SJ Lu et al., 2008, BLOOD）分别报道了体外成功将hESC诱导分化产生大量功能成熟红细胞的方法，但目前仍存在分化增殖和脱核效率较低等问题，制约其向临床应用的转化。近年来该研究领域也未有明显的突破。究其原因，我们对hPSC体外向红细胞诱导分化的关键调控机制尚未明了。本研究发现与成体造血干细胞分化红细胞不同，hPSC体外向红细胞诱导分化存在独特的更精密复杂的早期调控发育过程。通过探寻hPSC来源红细胞定向分化、扩增、成熟的关键调控因子（包括基因、小分子物质等），可以从根本上解决其临床应用的技术瓶颈。本文的发表有望引领并推动对hPSC来源红细胞发育机制的研究。
本研究成果的另一重要意义在于发现hPSC来源的早期成体特性红细胞兼有内皮细胞特性，提示可以通过基因工程技术建立具有内皮特性的永生化红系祖细胞株。这可能对先天性红细胞增生低下性疾病、镰状红细胞贫血、地中海贫血等红细胞发育异常患者提供全新的治疗模式。目前，进一步深入的工作正在积极有序推进中。
 
Early Development of Definitive Erythroblasts from Human Pluripotent Stem Cells Defined by Expression of Glycophorin A/CD235a, CD34, and CD36
Bin Mao, Shu Huang, Xulin Lu, Wencui Sun, Ya Zhou, Xu Pan, Jinfeng Yu, Mowen Lai, Bo Chen, Qiongxiu Zhou, Song Mao,Guohui Bian, Jiaxi Zhou, Tatsutoshi Nakahata, Feng Ma* (*corresponding)
<Summary>
The development of human erythroid cells has been mostly examined in models of adult hematopoiesis while their early derivation during embryonic and fetal stages is largely unknown. We observed the development and maturation of erythroblasts derived from human pluripotent stem cell (hPSCs) by an efficient co-culture system. These hPSC-derived early erythroblasts initially showed definitive characteristics with a glycophorin A⁺ (GPA⁺) CD34^lowCD36^- phenotype and were distinct from adult CD34⁺ cell-derived ones. After losing CD34 expression,  early GPA⁺CD36^- erythroblasts matured into GPA⁺CD36^low/+ stage as the latter expressed higher levels of β-globin along with a gradual loss of mesodermal and endothelial properties, and terminally suppressed CD36. We establish a unique in vitro model to trace the early development of hPSC-derived erythroblasts by serial expression of CD34, GPA and CD36. Our findings may provide insight into understanding of human early erythropoiesis and ultimately therapeutic potential. (DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2016.09.002)
文章链接：http://www.cell.com/stem-cell-reports/home